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                        科學家提出依賴于質膜納米孔形成的細胞死亡形式

                        2022-06-22 生物物理研究所
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                          近日,中國科學院生物物理研究所研究員梁偉和中科院國家納米科學中心研究員王琛等在iScience上在線發表了題為Poroptosis: A form of cell death depending on plasma membrane nanopores formation的研究論文。該研究揭示,ppM1肽能夠在腫瘤細胞膜上形成不可修復的跨膜孔,導致腫瘤細胞的免疫原性死亡,這被定義為poroptosis。poroptosis直接依賴于細胞膜納米孔,而與細胞死亡的上游信號無關。ppM1誘導的poroptosis以細胞內LDH的持續釋放為特征。這一獨特特征不同于其他由冷凍-解凍(F/T)和洗滌劑引起的急性壞死類型,后者導致細胞內LDH的突然釋放。實驗結果表明,穩定的跨膜納米孔介導的亞急性細胞死亡在隨后的激活免疫中起著至關重要的作用,從而轉化為抗腫瘤免疫微環境。選擇性地在腫瘤細胞中產生poroptosis可能是一種有前景的癌癥治療策略。

                          免疫原性死亡是指細胞死亡后能夠激活宿主針對其所含抗原的特異性免疫反應。誘導腫瘤細胞免疫原性死亡作為腫瘤免疫治療的重要手段,不僅能夠直接殺傷腫瘤細胞,同時能夠激活特異性抗腫瘤免疫反應,進一步清除殘留病灶或轉移病灶,預防腫瘤復發。研究表明,細胞死亡時膜孔的形成與免疫原性死亡之間存在某種聯系,由此研究人員提出科學假說,直接在腫瘤細胞膜上形成膜孔誘導的細胞壞死,能夠引起腫瘤免疫原性死亡。多肽類化合物具備較強的成藥潛力,采用多肽在腫瘤細胞膜上形成膜孔可行性較高。

                          研究表明,p53蛋白的MDM2結合域的氨基酸片段具備腫瘤細胞膜滲透的能力,因此研究人員采用衍生于p53蛋白或MDM2蛋白的肽段,結合膜孔形成肽的結構特點,設計、篩選、優化后得到了具備廣譜抗腫瘤效果的多肽ppM1。ppM1具備廣譜的抗腫瘤效果,且不依賴于p53通路而是靶向于細胞膜。隨后,研究人員分別在體外和體內證明了ppM1能夠誘導腫瘤免疫原性死亡。ppM1形成的膜孔能夠誘導腫瘤細胞壞死,引發多種DAMPs釋放和炎癥因子表達升高。ppM1處理后的壞死腫瘤細胞能夠顯著激活BMDCs成熟,并且小鼠皮下注射能夠誘導抗腫瘤免疫保護。體內腫瘤治療結果表明,瘤內注射ppM1多肽后,能夠提高瘤內免疫細胞的浸潤比例,改變腫瘤免疫微環境。研究人員進一步在不同的腫瘤模型上,評價了ppM1的治療效果。在“hot-tumor”模型(MC38模型),瘤內注射ppM1多肽后,能夠達到接近100%的治愈率,并且這種治療效果依賴于完整的免疫系統,尤其是CD8+ T細胞和CD4+ T細胞;而“cold-tumor”模型(4T1-MUC1模型),對免疫治療(PD-1抗體或MUC-1疫苗)幾乎不響應,聯合ppM1多肽治療后,能夠顯著改善免疫治療(PD-1抗體或MUC-1疫苗)的療效。此外,研究人員比較了膜孔介導的壞死與膜裂解介導的壞死的區別以及其對免疫原性死亡的影響,并提出了亞急性死亡和急性死亡的概念。膜孔介導的腫瘤細胞亞急性死亡能夠誘導BMDCs成熟,而膜裂解介導的腫瘤細胞急性死亡則不能,這表明亞急性死亡對于誘導腫瘤細胞免疫原性死亡至關重要。

                          相關研究工作得到國家自然科學基金的資助。

                          論文鏈接 

                         

                          ppM1引發poroptosis的機制示意圖。(由ppM1作用形成的納米孔穩定且不可逆,可誘導腫瘤細胞亞急性死亡。處于亞急性死亡中的細胞可以在一段時間內維持相對完整的亞細胞器,從而可以繼續細胞因子的基因轉錄或蛋白質翻譯,從而觸發免疫原性死亡,而凍融或洗滌劑誘導的急性細胞死亡則不能。)

                        打印 責任編輯:江澄

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